Jeff CarrollAv Dr Jeff Carroll Redigert av Dr Tamara Maiuri Oversatt av Dr Lasse Pihlstrøm

I dag ble det første manuskriptet som beskriver en klinisk studie av huntingtin-reduserende terapi hos pasienter med Huntingtons sykdom, publisert. Denne studien, finansiert av Ionis og Roche, gir klare holdepunkter for at forskerne er i stand til å trygt redusere nivået av mutert huntingtin i ryggmargsvæsken. En oversikt over de samme resultatene har vært offentliggjort tidligere, men denne artikkelen gir oss viktig ny informasjon om resultatene av denne sentrale studien. Hva har vi lært?

Huntingtin-reduserende behandling: Litt bakgrunnsinformasjon

Huntingtons sykdom (HS) forårsakes av en enkelt mutasjon i et gen vi kan kalle HS-genet. Som de fleste gener, bruker cellene HS-genet som en oppskrift for å lage en liten cellulær maskin, et såkalt protein, som vi kaller huntingtin. Den genetiske mutasjonen som er årsaken til HS endrer dette proteinet, som vi da kaller mutert huntingtin.

Denne artikkelen, publisert i dag, beskriver resultatene fra en sikkerhetsstudie av en huntingtin-reduserende ASO
Denne artikkelen, publisert i dag, beskriver resultatene fra en sikkerhetsstudie av en huntingtin-reduserende ASO

Selv om symptomene ved HS er komplekse, er genetikken ganske enkel - hvis du arver en enkelt mutert kopi av HS-genet, enten fra mor eller far, vil du utvikle HS. Siden vi vet at man må arve et mutert HS-gen for å utvikle sykdommen, kan det tenkes at man kan interferere med den prosessen der det muterte huntingtin-proteinet produseres? Og om dette lar seg gjøre, vil det i så fall bremse eller forhindre progresjonen av Huntingtons sykdom?

Denne generelle tilnærmingen, som vi kaller huntingtin-reduserende behandling, har vært et sentralt satsningsområde for HS-forskere i senere år, og flere legemiddelfirmaer arbeider mot dette målet. To selskaper, Ionis og Roche Pharma, driver det programmet som har kommet lengst, i samarbeid med en rekke akademiske forskere verden over, ledet av professor Sarah Tabrizi ved University College London.

HDBuzz har tidligere skrevet om de tidligste resultatene fra den Ionis og Roche sin første studien i mennesker her, senere oppdatert her og her.

Det knyttes stor spenning til dagens publikasjon av det første offisielle manuskriptet som beskriver disse huntingtin-reduserende forsøkene hos pasienter med HS, og som gir ny informasjon om den første studien. Studiens hovedformål var å undersøke hvorvidt en huntingtin-reduserende behandling som kalles et antisense oligonukleotid eller ASO, er trygt.

Endepunkter, endepunkter, endepunkter

Som i alle kliniske studier hadde denne studien bestemte endepunkter. Endepunkter er mål man håper at en studie skal nå. I fremtidige kliniske HS-studier kan dette eksempelvis omfatte bedret motorikk eller tenkning. Men for et nytt medikament som aldri har vært testet på mennesker før, er endepunktet alltid sikkerhet, sikkerhet, sikkerhet.

Formelt sier forskerne at sikkerhet er studiens primære endepunkt. Det betyr at det er dette kriteriet vi skal bruke for å avgjøre om studien er vellykket eller mislykket. Hvis medikamentet viser seg ikke å være trygt, har studien feilet. Om undersøkelsene ikke gir noen grunn til bekymring for sikkerheten, er studien en suksess.

Selv om vi naturligvis gjerne skulle ønsket å undersøke om en medisin er trygg og om den hjelper mot HS-symptomer på samme tid, kan vi ikke oppnå begge disse målene i en enkelt studie. Dette skyldes at man trenger mye større antall deltakere - flere hundre - for å bestemme om medikamentet påvirker symptomene ved HS. Men for en sikkerhetsstudie ønsker vi å behandle det minste antallet man finner rimelig, for at færrest mulig skal utsettes for risikoen det innebærer å teste en ny medisin for første gang.

Selv om kliniske studier vanligvis bare har ett primærendepunkt, er forskerne også nysgjerrige på andre effekter medisinen kan ha på HS-relaterte endringer. Disse andre utfallsmålene kalles sekundære endepunkger. Dette hjelper oss å huske på at det viktigste, eller primære, målet med studien er å undersøke sikkerheten, men vi har mange sekundære utfallsmål vi også er interessert i å studere.

Denne studien inkluderte en lang rekke sekundære endepunkter, knyttet til deltakernes symptomer, hjernescanninger og laboratorietester for å måle spesifikke markører i blodet og ryggmargsvæsken. Det nye manuskriptet er spennende forde det for første gang gir oss muligheten tli å se rådataene som er produsert i studien. Nedenfor diskuteres noen av de interessante resultatene fra sekundære endepunkter i studien, men det er viktig å huske på at det primære målet for alle som jobbet med denne studien, var å undersøke sikkerheten.

Ingen alvorlige skadelige hendelser

«Siden vi vet at man må arve et mutert HS-gen for å utvikle sykdommen, kan det tenkes at man kan interferere med den prosessen der det muterte huntingtin-proteinet produseres? Og om dette lar seg gjøre, vil det i så fall bremse eller forhindre progresjonen av Huntingtons sykdom? »

Dataene som publiseres i denne nye artikkelen, støtter at medikamentet, som kalles Htt-Rx, er trygt for pasienter med HS. Det viktigste målet på sikkerhet er en liste over hva forskerne kaller skadelige hendelser (adverse events). Dette kan være alt som gir plager, og spenner fra milde (selvbegrensende hodepine) til alvorlige (hjerteinfarkt eller selvmordsforsøk) hendelser.

Naturligvis vil det i en større gruppe mennesker som følges tett over flere måneder, være noen slike skadelige hendelser. Det er derfor det er viktig å ha en gruppe som får placebo eller narremedisin, i studier som dette. Ved å sammenligne forekomsten av sakdelige hendelser på tvers av gruppene, kan man måle om de er hyppigere hos de som får den virkelige medisinen versus de som får narremedisin.

Det var ingen alvorlige hendelser i noen av gruppene i denne studien. Det er verd å merke seg at ingen deltakere trakk seg fra studien underveis, noe som tyder på at pasientene var i stand til å takle gjentatte injeksjoner i ryggmargsvæsken og de omfattende undersøkelsene som studien innebar.

Milde skadelige hendelser ble registrert, men de var akkurat like sannsynlige i placebo-gruppen som i groppen som fikk medisinen. Dette tyder på at disse effektene ikke skyldes medikamentet i seg selv, men snarere prosedyren med injeksjon i ryggmargsvæsken, eller bare tilfeldig uflaks. Den vanligste bivirkningen var hodepine etter behandlingen, som er en velkjent komplikasjon man noen ganger ser etter injeksjoner i ryggmargsvæsken.

NfL-forandringer

Denne studien benyttet flere nyere tester som belyser noen sikkerhetsmessige forhold det vil være verd å undersøke videre. For det første målte teamet nivåene av en markør som kalles nevrofilament lett kjede, eller neurofilament light - NfL - i ryggmargsvæsken til studiedeltakerne. Denne markøren slippes ut fra syke eller skadede hjerneceller, såkalte nevroner, og forskere har tidligere vist at denne markøren øker gradvis og forutsigbart utover i forløpet hos bærere av HS-mutasjonen (tidligere omtalt på HDBuzz her).

Overraskende nok, hos pasienter som fikk høyere doser av ASO, var det en kortvarig økning i nivåene av NfL, som kan tyde på en form for stress på nevronene etter at en høy dose av medisinen er levert. Ifølge dataene som presenteres i artikkelen, gikk NfL-nivåene tilbake til det normale i løpet av studien, selv om behandlingen fortsatte. Det er ikke helt klart hovrdan dette skal tolkes - forskerne målte NfL fordi de håpet å se en reduksjon, ikke en økning. Men økningen var relativt liten og ser ut til ha vært kortvarig.

Denne økningen i NfL i ryggmargsvæsken var merkelig, og du kan være sikker på at forskerne hos Roche tenker på hvordan de skal komme til bunns i dette i de lengre studiene som nå pågår med dette medikamentet. Om det skulle være noe som tydet på at denne økningen i NfL var assosiert med negativ påvirkning av hjernefunksjonen ville vi visst om det nå, så dette ser ikke ut til å være tilfellet.

Forandringer ved avbildning av hjernen

Et annet funn det er verd å undersøke nærmere kommer fra hjerneavbildning, med såkalt magnettomografi eller MR. Denne typen hjernescanning anvender kraftige magneter til å ta bilde av deltakernes hjerner. Mange års arbeid fra HS-forskere har påvist spesifikke endringer i hjernens struktur som inntreffer i takt med utviklingen av HS. En av disse forandringene er en gradvis økning i størrelsen av hjernens ventrikler, de veskefylte hulrommene inne i hjernen. Gjennom forløpet av HS ser det ut som disse hulrommene vokser, fordi hjernevevet omkring dem krymper.

I høydosegruppene økte faktisk volumet av disse hulrommene i løpet av studien, hvilket er det mostatte av hva vi ville håpe på om medisinen skulle bremse hjernesvinn. Denne effektet kan være en ekte respons på ASO-behandling, eller den kan skyldes en uventet fysisk endring i hjernen grunnet et eller annet fysisk aspekt ved amdinistrasjonen av store doser ASO, uten å egentlig ha noe med HS å gjøre.

Dette sentrale diagrammet fra artikkelen beskriver sammenhengen mellom dosen med ASO som ble gitt til pasientene, og mengden huntingtin i ryggmargsvæsken.
Dette sentrale diagrammet fra artikkelen beskriver sammenhengen mellom dosen med ASO som ble gitt til pasientene, og mengden huntingtin i ryggmargsvæsken.

Som med den forbigående økningen av NfL er betydningen av disse hjerneforandringene foreløpig uklar. Det som er sikkert, er at disse endringene ikke er assosiert med endringer i hjernefunksjon, i hvert fall så langt som forskerne kan si det ut i fra denne første studien.

Å komme til bunns i disse potensielt bekymringsverdige prøveresultatene trengs en større antall deltakere som følges over lengre tid. Det er nettopp derfor Roche og Ionis nå gjennomfører en ny større studie kalt GENERATION-HD1, som har vært omtalt på HDBuzz tidligere her.

Hvor gjør ASO av seg?

Et annet viktig mål for denne studien er bedre forståelse av hvordan ASOer beveger seg rundt i kroppen etter injeksjon i ryggmargsvæsken. Basert på et stort antall dyrestudier har Ionis og Roche laget et dataprogram som kan forutsi hvor mye ASO man forventer å finne i ryggmargsvæsken (og hjernen) etter behandlingen.

Slike metoder er viktige fordi de hjelper forskerne med å planlegge hvor mye medikament de skal injisere, og hvor ofte de må gjøre dette for å holde nivåene av preparatet høye nok til at jobben blir gjort. I studien av HTT-Rx målte forskerne nivåene av ASO i ryggmargsvæsken (og blodet, der man finner stoffet idet det vaskes ut av kroppen).

Resultatene viser at dataprogrammet kunne forutsi med god presisjon hvor mye ASO som forblir i ryggmargsvæsken. Dette gjør oss trygge på at mengden og hyppigheten av injeksjoner er basert på gode antagelser. Dette reduserer behovet for å gjette seg frem i planleggingen av de neste studiene av dette medikamentet.

mHTT “knockdown”

Det overordnede målet med alt dette arbeidet er å redusere nivået av mutert huntingtin i hjernen. Dessverre er det ingen tilgjengelig metode for direkte å måle mutert huntingtin i hjernen til levende pasienter. Hjernevev er uerstattelig, så vi kan ikke ta vevsprøver av hjernen for å bestemme hvor mye mutert huntingtin som finnes der.

Heldigvis kan vi likevel gjette på dette ved å måle nivået av mutert huntingtin i ryggmargsvæsken. Denne klare væsken omslutter hjernen, sirkulerer og kommer i kontakt med hele hjernen vår i løpet av en dag.

Uten at vi helt vet hvorfor, er det slik at en liten mengde mutert huntingtin er tilstede i ryggmargsvæsken hos pasienter med HS. Vår beste gjetning er at dette muterte huntingtinet kommer fra selve hjernen, snarere enn fra en annen kilde. Derfor har forskere utviklet veldig sensitive tester for å måle mutert huntingtin i ryggmargsvæske, for dermed å få en indikasjon på nivåene i hjernen.

Behandling med ASO resulterte i svært klare reduksjoner i nivået av mutert huntingtin i ryggmargsvæsken. Selv om dette ikke er et direkte bevis på at nivået også synker inne i selve hjernen, er det det besteholdepunktet vi kunne håpe å få for at medikamentet har lykkes med å redusere huntingtin-nivået.

«Behandling med ASO resulterte i svært klare reduksjoner i nivået av mutert huntingtin i ryggmargsvæsken. »

Hva med HS-symptomer?

Til slutt undersøkte forskerne sammenhengen mellom behandling med Htt-Rx og HS-symptomer. Husk, varigheten og antallet deltakere i denne studien er bevisst begrenset for å minimere risikoen ved å teste en medisin på mennesker for første gang. Det betyr at det ikke er nok pasienter i studien - og de ble ikke fulgt over lang nok tid - til å si noe definitivt om endringer i HS-symptomer. Og man så de heller ikke noen store forskjeller i HS-symptomer hos pasientene som deltok i denne korte studien.

Takket være nyutviklede laboratorietester for å måle mutert huntingtin i ryggmargsvæsken har vi en ide om hvor mye huntingtin-reduksjon som finner sted i hver enkelt pasient. Som ledd i tidlig utforsking av dataene så forskerne på forholdet mellom huntingtin-reduksjon i ryggmargsvæsken og alvorlighetsgraden av HS-symptomer.

Her ble det observert noen interessante korrelasjoner. Pasienter med størst huntingtin-redusksjon tenderte også til å ha bedre symptomer. Forskerne understreker riktignok at disse resultatene må tas med en klype salt inntil man undersøker i en større gruppe studiedeltakere over et lengre tidsrom, men det er likevel spennende at denne korrelasjonen kunne sees her.

“Ta med hjem”-budskap

Studien som beskrives i denne nye artikkelen representerer en stor investering både når det gjelder tid, ressurser og håp fra alle involverte. De 46 frivillige deltakerne og deres familier fortjener enorm takknemlighet fra HS-felleskapet for å ha tatt risikoen med å teste en medisin som potensielt kan påvirke selve årsaken til HS. Leger og forskere i akademiske laboratorier, hos Roche, og særlig hos Ionis, fortjener også enorm anerkjennelse for å ha utviklet dette medikamentet og brakt det frem til testing på pasienter.

Hva lærte vi som resultat av alt dette harde arbeidet? Først - at å redusere nivået av mutert huntingtin i nervesystemet til pasienter med HS er mulig. Dette er første gang vi har vært i stand til å redusere nivåene av proteinet som forårsaker HS på en målrettet måte. For det andre har vi lært svært mye om hvordan ASOer virker i kroppen, hvor lenge de forblir i ryggmargsvæsken og blodet, noe som hjelper forskere som skal designe fremtidige studier.

Studiens primære endepunkt, å bestemme om medikamentet er trygt, ble nådd. Det var ingen alvorlige skadelige hendelser assosiert med injeksjon av medikamentet i ryggmargsvæsken hos pasienter med HS. Enkelte laboratorietester - inkludert NfL og størrelsen ev hjernens ventrikler - reiste noen spørsmål som må undersøkes videre i fremtidige studier. Heldigvis var ikke disse testene assosiert med målbare endringer i hjernefunksjon.

Kort oppsumert er resultatene som nå er publisert fra den første studien av et medikament som retter seg mot årasken til HS et stor sprang fremover for fagfeltet. De peker frem mot forbedringer og utfordringer vi må vurdere når medikamentet skal testes i større grupper av HS-pasienter over lengre tid. Slike studier er allerede i gang, noe som tyder på at alle involverte arbeider for å avgjøre så raskt som mulig om dette medikamentet er både trygt og effektivt ved HS.

Dr. Carroll har samarbeidet med Ionis om musestudier av ASOer rettet mot huntingtin. Ansatte i Ionis hadde ingen rolle i beslutningen om å skrive denne teksten eller i fremstillingen av innholdet. Dr. Wild, som har vært med å starte HDBuzz deltok som forsker i Htt-Rx-studien som beskrives. Dr. Wild hadde ingen rolle i beslutningen om å skrive denne teksten eller i fremstillingen av innholdet. Dr. Maiuri, redaktør for denne teksten, oppgir ingen interessekonflikter. For mer informasjon om våre publiseringsregler, se FAQ...