Huntington’s Disease Therapeutics Conference som arrangeres årlig, er det største møtet for forskere som arbeider for å finne behandlinger for HS. Her er vår rapport fra åpningsdagen av de vitenskapelige sesjonene på konferansen.

Morgensesjon: Nye mulige mål

09:05 - God morgen ønskes fra konferansen som arrangeres i Palm Springs. Ed & Jeff rapporterer om dagens vitenskapelige sesjoner

09:07 - Den første økten er om ‘nye mål’. For de som jakter på legemidler er et mål noe et stoff kan være i stand til å endre for å behandle HS

09:11 - Dan Lavery fra CHDI sier at mer enn 80 farmasøytiske og bioteknologiske selskaper har uttrykt interesse for HS legemidler

09:15 - William Yang, UCLA, starter samtalene ved å stille noen provoserende spørsmål som ‘hvorfor tar det 30-40 år å utvikle HS’?

09:20 - Ett ​​problem forskere står overfor er at det er for mange mål å velge mellom! Mange ting går galt i cellene som har mutasjonen

09:21 - Den ‘fremre’ enden av huntingtin proteinet - kalt den ‘N-terminale enden’ - ser ut til å være den mest skadelige delen.

09:21 - Den N-terminale enden på huntingtin inneholder utvidet CAG-mutasjonen, og kontrollerer hvordan proteinet oppfører seg i celler

09:26 - Yangs gruppe lager nye stammer av HS-mus for å teste ut ideer om hvordan endringer i den N-terminale enden påvirker sykdomsprogresjonen

09:31 - Ved å hakke av den N-terminale enden av HS-proteinet gjør at HS-symptomene blir bemerkelsesverdig verre

09:36 - Yangs gruppe er også interessert i å forstå hvordan normale aldringsprosesser påvirke utviklingen av HS

09:39 - En ting som skjer ved aldring er DNA-skader, noe som er dårlig for cellene. Denne typen skade skjer fortere ved HS. Har det noen betydning?

09:41 - Yangs lab bruker mus som mangler bestemte mekanismer for DNA-reperasjon for å teste ideen om at DNA-skader kan bidra til HS

09:52 - Overraskende, ved delvis å redusere nivåene av ett DNA-skadegen ser det ut til at HS-mus blir litt bedre

09:56 - Som om genetikk ikke var komplisert nok, Ernest Fraenkel fra MIT er interessert i “epigenetiske” endringer ved HS

09:58 - “Epigenetikk” er studiet av hvordan cellene skrur av og på spesifikke gener ved hjelp av små kjemiske flagg som er festet på DNA

09:59 - Fraenkels gruppe har funnet omfattende endringer i “DNA -programmering” i celler med HS-mutasjoner, noe som åpner nye muligheter for forskning

10:11 - Den endrede “epigenetiske” programmering som er observert av Fraenkels gruppe kan kanskje bidra til å forklare endringer man ser ved genregulering ved HS

10:19 - Frankels lab arbeider også med å utvikle digitale teknikker som kan hjelpe forskerne å analysere STORE menger data

11:06 - Ettersom datateknologien er blitt forbedret har HS-forskere funnet at de svømmer i data fra pasienter og dyremodeller

11:09 - Jim Rosinski fra CHDI er en analyseekspert som spesialiserer seg på å gjøre “big data” forståelige for HS-forskere

11:15 - Rosinski: Vi må måle så mye vi kan fra modellsystemer og mennesker, hvis vi håper å forstå hvordan mutasjonen forårsaker skade

11:16 - Rosinski: Det er håp om at små kjemiske og biologiske endringer hos pasienter kunne gi store fordeler i løpet av et livsløp

11:21 - Rosinski bruker dagens beste teknikker for å analysere mange mus med HS-mutasjon i ulike lengder over et helt livsløp

11:22 - En teknikk som brukes er ‘RNA sekvensering’, for å se på hvilke gener som er slått ‘på’ og ‘av’, ettersom livet til en HS-modellmus skrider frem

11:24 - Som forventet antall CAG-repetisjoner den største prediktor for endringer i genaktivering.

11:27 - Striatum (den delen av hjernen som er hardest rammet tidlig ved HS) hadde flest gener med endret ekpsresjon hos Jims mus

11:34 - Når det er endringer i flere relaterte gener kan vi komme på sporet av hvilke funksjoner i cellene som er endret ved HS

11:36 - Rosinski: overraskende endringer i genreguleringen ble observert i leveren til HS-mus

11:40 - Spennende, Rosinski avslørte at de enorme datasettene som er laget er åpne for alle som ønsker å bruke dem. Stilig - åpen vitenskap!

11:41 - Enhver forsker som ønsker å gjøre et forsøk på å analysere dette enorme datasettet kan laste det ned fra: http://chdifoundation.org/?page_id=911

11:43 - Den erfarne HS-forskeren Jim Gusella snakker på konferansen om sin 20 år lange innsats for å lete etter faktorer (‘genetic modifiers’)som påvirker gener når det gjelder symptomdebut ved HS

11:44 - En ‘genetic modifier’ er en gensekvensendring som fører til at en person opplever et tidligere eller senere utbrudd av HS-symptomer

11:45 - Selv om HS er alltid forårsaket av mutasjon i HS-genet, kan endringer i andre gener påvirke hvor raskt sykdommen utvikles

11:47 - I hele genomet er sekvensendringer observert i ett av 1000 ‘basepar’ i DNA-koden

11:49 - Gusella leder en ‘Genome Wide Association Study’ som undersøker hele genomet for variasjoner som påvirker symptomdebut ved HS

11:53 - Mange studier av ‘genetic modifiers’ er blitt gjort for å jakte etter sammenhenger mellom variasjon i enkelte gener og HS-symptomer

11:54 - Gusella antyder at disse tidlige studiene ikke har hatt god nok kvalitet, og at en mer helhetlig tilnærming er nødvendig

12:00 - Spørsmålet Gusella og kolleger stiller: “Er det noen genetiske variasjoner som gjør at folk utvikler HS tidligere eller senere”

12:02 - For å lete etter svar bruker de informasjon fra et stort antall HS-pasienter og studier: COHORT, REGISTRY, PREDTIC, …

12:03 - DNA fra over 4.050 personer med HS ble analysert i denne studien! Dette viser viktigheten av at mange HS-familier deltar i forskning

12:04 - Gusella forteller at han mener de har funnet spor av den første gyldige ‘modifier’ for debutalder ved HS

12:08 - Dette kan bli et kraftig verktøy: finere kartlegging av denne sekvensevarianten vil gi forskerne ny innsikt om hvordan HS skrider frem

12:11 - Det er ennå ikke klart hvilke spesfikt gen som påvirker debutalderen ved HS, men vi er svært nær å finne det ut

Ettermiddagssesjon: Nye terapeutiske tilnærminger

14:17 - Jan Vesper, en nevrokirurg fra Tyskland, beskriver sitt arbeid hvor han bruker en teknikk kalt “dyp hjernestimulering (DBS)” i behandlingen av HS-pasienter

14:18 - Ved DBS brukes små elektroder for å stimulere bestemte områder av hjernen, lese om det på HDBuzz på: http://en.hdbuzz.net/102

14:25 - Vesper gjennomfører en klinisk studie av DBS hos seks HS- pasienter for å se om denne tilnærmingen er gunstig for de motoriske symptomer ved HS

14:35 - Tidlige resultater antyder at det kan være en fordel for bevegelsessymptomene, men mer arbeid er nødvendig, ettersom teknikken er komplisert

14:36 ​​- Basert på disse tidlige resultatene, er en større studie planlagt for å undersøke DBS ved HD på tvers av flere studiesteder

14:42 - DBS-studien skal startes i Europa nå og vil måtte rekruttere 20 pasienter for å få en bedre forståelse av hvor nyttig DBS er ved HS

14:57 - Gill Bates er interessert i endringer i muskelvevet ve HS, og bruker musemodeller for å studere endringer som følger av sykdommen

15:00 - HS-mus har problemer med musklene, og begrenset informasjon fra HS-pasienter tyder på at deres muskler endres også

15:03 - En fordel med en bedre forståelse av muskelproblemer ved HD er at de kan være mer tilgjengelig for behandling sammenliknet med hjernen

15:06 - Bates’ gruppe jobber med en ekspert på legemidler som styrker muskler. Disse stoffene har guntige virkninger hos hennes HS-mus

15:09 - Mus som er behandlet opprettholde sin gripestyrke og mister ikke så mye vekt som ubehandlede mus

15:25 - Bates: flere medikamenter som blir testet ved andre sykdommer kan ha lignende effekter som muskelmedikamentet hun testet i sine HS-mus

15:26 - Bates: muskler ved HS er en ukjent størrelse, så de mulige fordelene ved denne tilnærmingen er vanskelig å forutsi

16:10 - Chris Colwell fra UCLA snakket om ‘døgnrytme’ - som er kroppens evne til å regulere ting i forhold til dag og natt

16:11 - Noen rytmer, som søvn og våkenhet er åpenbare. Andre rytmer, som hormonelle endringer, er mindre kartlagte.

16:13 - Andre døgnrytmer omfatter endringer i kroppstemperatur, puls og blodtrykk

16:14 - Mange døgnrytme forstyrres en musmodell for Huntingtons sykdom - og hos mennesker også.

16:17 - Mange døgnrytmer blir mindre pålitelig med normal aldring, så endringene ved HS kan være overdrevne former av dette.

16:19 - Hjernen styrer døgnrytmene ved hjelp av elektriske og kjemiske signaler. Hjernene til HS-mus kan ikke generere de vanlige elektriske rytmene

16:21 - Det er ennå ikke klart hvorfor døgnrytmer forstyrres tidlig i HS-hjerner, men disse endringene kan være viktige, og potensielt sett være gjenstand for behandling.

16:23 - Andre organer, som lever, nyrer og lunger har døgnrytme også. De styres av hjernen

16:23 - Disse ‘perifere’ orgenenes klokker kan også bli forstyrret ved HS gjennom påvirkningen fra HS-genet som er til stede i alle celler.

16:29 - Her er noen HDBuzz artikler om søvn og HS: http://en.hdbuzz.net/120 og http://en.hdbuzz.net/115

16:34 - Her er vår artikkel om melatonin ved HS, en mulig behandling for søvnproblemer. Det er et hjernehormon, som er redusert ved HS http://en.hdbuzz.net/057

16:43 - Dagens siste taler er Beth Stevens ved Boston Children Hospital.

16:43 - Stevens studerer synapser - forbindelsene mellom nerveceller.

16:44 - Det er uventede forbindelser mellom synapser og immunsystemet

16:46 - Kjemikalier som kalles ‘komplement proteiner’, som er involvert i immunforsvaret, styrer også dannelsen av synapser

16:47 - synapser blir dannet og brutt hele tiden i hjernene våre og ved HS blir det noe galt med prosessen.

16:49 - En viktig del av hjernens utvikling er ‘beskjæring’ av uønskede synapser.

16:49 - Til dels er beskjæring av synapser kontrollert av den elektriske aktiviteten i nervecellene. Forbindelser som brukes har sannsynlighet for å overleve.

16:52 - Den faktiske frakobling av uønskede synapser er kontrollert på molekylært nivå ved et komplement protein kalt C1q.

16:54 - Microglia, hjernens immunceller, kan produsere Q1q. Det brukes faktisk til å bekjempe uønskede inntrengere som bakterier.

16:55 - Men C1q kan også sette en merkelapp (‘tag’) på synapsene som må elimineres.

16:59 - Når synapsene er merket av Q1q, vil mikroglia komme sammen og spise opp de uønskede synapser.

17:04 - Hva har dette å gjøre med HS? Vi vet at det er for mye komplement i HS-hjerner. Kan dette være en medvirkende til synapseproblemer?

17:05 - Mikroglia oppføre seg uhensiktsmessig ved HD - de er overaktive. Kan det føre til at synapser blir spist opp feil?

17:06 - Stevens studerer nå mikroglia og komplement proteinene i musemodeller for Huntingtons sykdom.

17:09 - Er komplementprotein i hjernene til HS-mus rettet mot de mest sårbare cellene og fører til ytterligere skade?

17:12 - Stevens: Det virker som komplement proteiner holder seg til synapser i hjernen til HS-mus som er knyttet til tap av synapser.

17:13 - Stevens: denne koblingen mellom immunsystemet og synapser ved HS antyder at å prøve å gjenopprette normal immunfunksjon kan være nyttig

17:15 - Stevens har utviklet nye måter å studere og måle samspillet mellom komplement, mikroglia og synapser ved HS

Konklusjoner ved solnedgang

Dagen i dag var full av spennende vitenskap. År med arbeidet i klinikken og i laboratoriet bærer frukter og det er tydelig at tempoet i HS-forskningen er stadig økende. Etter nesten 20 års arbeid har forskerne kunnet analysere tilstrekkelig antall HS-pasienter til å kunne starte å identifisere genvarianter som bidrar til når man rammes av HS. Det er verd å merke seg at vi i dag var vitne til at et enormt sett med HS-data ble publisert på nettet slik at alle som vil kan analysere dem. Forskere studerer HS i hele kroppen, ikke bare hjernen, noe som gir håp for behandlingsmessige angrepspunkter. Morgendagens timeplan ser like spennende ut, så være på utkikk etter en ny oppdatering i morgen kveld!