Du ser på en gammel versjon av denne artikkelen. Gå til den siste versjon av denne artikkelen.

Av Joseph Ochaba Redigert av Professor Ed Wild Oversatt av Knut Ellefsen

Gendeaktiverende-medikamenter, som forteller cellene at de skal slutte å produsere det skadelige huntingtinproteinet,er blant de viktigste tilnærmingsmåter for å bekjempe Huntington sykdom. En humanstudie på motorisk nervesykdom som bruker ASO (antisense oligonucleotide)gendeaktiverende-medikamenter har nettopp vist at medikamentene og administrasjonsmetoden er trygge, hvilket fremskynder planene for å få startet kliniske studier på disse medikamentene innen HD.

Gendeaktivering er en gylden mulighet

Unormale eller mutante proteiner er årsaken til mange hjernesykdommer, inkludert Huntington sykdom. Gendaktiverendee behandlinger er designermedikamenter som forteller celler at de skal slutte å produsere et spesielt skadelig protein. Et gen er en oppskrift for et protein, men cellene lager en fungerende kopi av genet med instruksjoner som leses om igjen og om igjen for å produsere proteinene mange ganger. Genstopp-medikamenter er nøye designet til å feste seg til meldingsmolekylet til et bestemt protein slik at det ikke kan leses og det produseres derfor mindre av dette proteinet.

Denne gendeaktiveringsstudien involverer pasienter med ALS, også kjent som motonevronsykdom og Lou Gerhig's sykdom, etter den berømte baseballspilleren som hadde sykdommen. Fysikeren Stephen Hawking, her vist i vektløs tilstand, har også ALS.
Denne gendeaktiveringsstudien involverer pasienter med ALS, også kjent som motonevronsykdom og Lou Gerhig’s sykdom, etter den berømte baseballspilleren som hadde sykdommen. Fysikeren Stephen Hawking, her vist i vektløs tilstand, har også ALS.

Gendeaktiverende-medikamenter er sannsynligvis det viktigste man arbeider med for å bekjempe Huntington sykdom. Mange gendeaktiverende medikamenter har fungert bra i dyremodeller med HD. Det er forskjellige metoder av gendeaktivering som benytter noe forskjellige kjemiske strukturer og metoder for å få medikamentet inn i hjernen.

Denne artikkelen gjelder en pasientstudie på “antisense oligonucleotides” eller ASO'er. ASO er en spesiell metode av gedeaktivering som er i stand til å spre medikamentet ganske godt i sentralnervesystemet når det injiseres direkte i spinalvæsken og det er også i stand til å krysse vår hjernes tilpassede sjekkpunkt kjent som blod-hjerne barrieren - en stor utfordring for forskere som utvikler medikamenter for hjernesykdommer.

Hvem er Lou?

Pasientene i denne studien hadde en sykdom som går under tre navn - amyotrofisk lateralsklerose (ALS), motonevronsykdom og Lou Gehrig’s sykdom. Gehrig var en berømt baseballspiller som led av denne sykdommen som angriper nerveceller i hjernen og ryggmargen og fører til slutt til lammelser og død.

I Huntington sykdom har alle pasienter den samme genetiske mutasjon i genet som er ansvarlig for å produsere huntingtinproteinet. Ved ALS har kun en liten andel av pasientene en kjent genetisk mutasjon. Omtrent 2% har en spesiell mutasjon i et protein kalt “superoxide dismutase 1” (SOD1), som forårsaker en familiær eller arvelig form av sykdommen.

Mens det arbeides med å utvikle ASO gendeaktiverings-medikamenter for Huntington sykdom er den første humane studien på ASO'er for å behandle sykdom i nervesystemet akkurat ferdigstilt innen ALS. Studien var et samarbeid mellom forskere fra Washington University School of Medicine, Massachusetts General Hospital, Johns Hopkins University og Methodist Neurological Institute, i partnerskap med Isis Pharmaceuticals. Resultatene ble nylig publisert i tidsskriftet Lancet Neurology.

Forskerne ville teste sikkerhetsprofilen til eksperimentelle ASO'er med mål om å deaktivere SOD1-genet. Alle pasientene var gentestet og bekreftet å ha mutasjoner i SOD1-genet som har forårsaket deres ALS. For første gang ble ASO'er injisert direkte i væsken som omgir hjerne og ryggmargen, kalt cerebrospinalvæsken (CSF).

Hvordan gjorde de det?

«ASO er en spesiell metode av gendeaktivering som er i stand til å spre medikamentet ganske godt i sentralnervesystemet når det injiseres direkte i cerebrospinalvæsken »

Studien randomiserte 21 pasienter i fire forskjellige grupper. I hver gruppe fikk noen pasienter inaktivt placebo mens andre fikk aktivt medikament. Medikamentdosen var forskjellig i alle gruppene. En liten elektrisk pumpe ble kirurgisk plassert under huden og leverte kontinuerlig små medikamentdoser gjennom et kateter til spinalvæsken. Du kan forestille deg dette som noe lignende til spinalbedøvelse som kvinner kan få under fødsel, men det varer mye lengre.

Sikkerhet først!

Det er viktig å merke seg at målet med denne studien ikke var å se om dette ASO-medikamentet ville kurere ALS, men derimot å studere sikkerheten og toleransen av en enkeltdose med det Isis-produserte ASO'et som reduserer mengden med SOD1-protein. I tillegg ville forskerne se om medikamentet krysset blod-hjernebarrieren når det administreres via den elektriske pumpen. Etter studien konkluderte forskerne med at sikkerhetsprofilen var meget god. Ingen av deltagerne opplevde noen alvorlige bivirkninger eller toleranseproblemer som hadde sammenheng med prosedyrene eller injeksjonen av ASO'et. En av bivirkningene som de fleste pasientene rapporterte var en form for forbigående hodepine eller ryggsmerter etter injiserings-prosedyren og i forbindelse med innhenting av spinalvæskeprøve, men det hadde mest sannsynlig sammenheng med selve prosedyren og ikke medikamentet. I tillegg til å studere medikamentets sikkerhetsprofil etter injisering ble det også tatt prøver for å sjekke at gendeaktiverings medikamentet sirkulerte i pasientenes spinalvæske og at konsentrasjonen økte ved behandling og deretter raskt utskilt av kroppen. Alt ble bekreftet.

Nådde de målet?

Siden målet med ASO-medikamentet er å redusere nivået av SOD1-proteinet er det naturlig å stille spørsmålet om det gjorde det eller ikke. Men husk at dette var en sikkerhets-studie som skulle gi en pekepinn om det er farlig å administrere ASO direkte inn i sentralnervesystemet. Forskerne hadde ingen forventninger til at behandlingen med små doser i kort tid vlle endre nivået av det mutante SOD1-proteinet. De analyserte nivåene av SOD1-protein i spinalvæsken, men fant ingen endringer. Alle dosene var lave og det er sannsynligvis behov for større doser i fremtidige studier for å effektivt stanse det skadelige proteinet.

Flere ledetråder

Forskerne fikk anledning til å analysere SOD1-nivåene i spinalvæsken til en av studiedeltagerne som døde av ALS noen måneder etter behandling. De fant at hans nivå av SOD1-protein, sammenlignet med andre pasienter med sykdommen, var i nedre ende av normalnivået. I tillegg var det detekterbare nivåer av ASO-medikamentet i spinalvæsken. Det antyder at ASO-medikamenter kan være tilstede i lang tid.

Hva nå?

ASO-medikamentet ble injisert i ALS-pasientenes spinalvæske med en metode lignende lumbal- eller spinalpunktur. Ikke akkurat plankekjøring, men mye enklere enn hjernekirurgi som kan være nødvendig ved andre metoder for gendeaktivering.
ASO-medikamentet ble injisert i ALS-pasientenes spinalvæske med en metode lignende lumbal- eller spinalpunktur. Ikke akkurat plankekjøring, men mye enklere enn hjernekirurgi som kan være nødvendig ved andre metoder for gendeaktivering.
Foto av: A.D.A.M. Inc.

ASO-medikamentet i denne studien var utviklet og produsert av Isis Pharmaceuticals. Noe av deres suksess skyldes smarte kjemiske endringer de gjør med sine ASO'er for at de skal være lengre i kroppen og feste seg godt til sine målmolekyler. Firmaet arbeider med å utvikle ASO'er for å behandle forskjellige sykdommer, inkludert Huntington sykdom. For å deaktivere SOD1 i ALS planlegger de å kjemisk justere ASO'ene før de starter videre studier på sikkerhet og behandling, sannsynligvis med høyere doser og lengre behandlingstid.

Når dosene forhøyes vil de følge med for å sikre seg at behandlingen ikke medfører alvorlige skader på hjernen eller andre bivirkninger når nivåene av SOD1-proteinet synker.

Hva med Huntington sykdom?

Alle gode nyheter om genstopping blir mottatt med store forventninger i Huntington samfunnet. Men det er grunn til å minne oss selv om at medikamentet brukt i denne studien ikke vil virke på HD fordi det virker på SOD1-proteinet og ikke det mutante huntingtin-proteinet. Medikamenter for Huntington sykdom må utvikles separat og gjennomgå egne sikkerhetstester.

Det er også grunn til å merke seg at det lave antallet med deltagere i denne studien begrenser verdien av konklusjonen om sikkerhet, selv på akkurat dette undersøkte ASO-medikamentet for motorisk nervesykdom. Sjeldne hendelser eller bivirkninger trenger ikke oppstå i en så liten gruppe.

Som vi rapporterte i april gjorde Isis Pharmaceuticals nettopp en $30-million avtale med legemiddelselskapet Roche for å samarbeide om kliniske studier med deres huntingtinstoppende ASO for Huntington sykdom. Isis har gjennomført en vellykket sikkerhetsstudie med ASO for huntingtindeaktivering i primater - et viktig skritt på veien til å få medikamentet godkjent for kliniske humanstudier. For tiden finsikter Isis sine medikamenter for HD og vil avgjøre hvilket som er best egnet til å benyttes i humane studier.

De oppmuntrende resultatene fra denne studien på ALS-pasienter gir oss verdifull informasjon som vil være til hjelp i å forberede huntingtin ASO gendeaktiveringsstudier som akkurat nå planlegges gjennomført på Huntington-pasienter i nær fremtid.

Forfatterne har ingen interessekonflikter. For mer informasjon om våre publiseringsregler, se FAQ...